Linfomi

Francesco Marchesi, Giuseppe Avvisati
Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)

I linfomi non-Hodgkin (LNH) sono un gruppo eterogeneo di neoplasie del sistema emolinfopoetico che hanno origine dai linfociti B o dai linfociti T. Nell’ultima classificazione della World Health Organization (WHO) si annoverano oltre 40 forme di LNH, che differiscono tra di loro per caratteristiche istologiche, biopatologiche e cliniche. I LNH possono essere distinti dal punto di vista clinico-patologico in “aggressivi” e “indolenti”: i primi, caratterizzati da una maggiore aggressività e un decorso rapidamente fatale in assenza di trattamento, sono potenzialmente guaribili, mentre i secondi hanno un decorso clinico molto più subdolo e lento, presentando un tipico andamento cronico-recidivante con minori possibilità di definitiva eradicazione.

Epidemiologia: i LNH sono nel loro complesso la neoplasia ematologica più frequente e costituiscono il 3% di tutti i tumori maligni. L’incidenza dei LNH è in continua crescita e aumenta all’aumentare dell’età, raggiungendo un picco dopo i 70 anni e con una mediana di insorgenza di 65 anni; è bene tuttavia ricordare che alcuni LNH aggressivi tendono ad interessare soggetti più giovani con una mediana di incidenza intorno ai 40 anni.

Eziopatogenesi: gli agenti eziologici dei LNH rimangono ad oggi per gran parte sconosciuti; è comunque possibile ricordare tra i fattori eziologici che possono concorrere alla patogenesi di queste malattie le radiazioni, il benzene e i pesticidi. Sono stati inoltre riconosciuti come fattori eziologici predisponenti allo sviluppo dei LNH alcuni agenti microbiologici: in particolar modo il virus di Epstein-Barr (EBV) per la forma endemica del linfoma di Burkitt o per i linfomi EBV correlati, il virus dell’Epatite B e C per lo sviluppo di alcuni linfomi indolenti in pazienti portatori o affetti da epatite, l’Helicobacter Pylorii per i LNH gastrici, lo Human T cell Leukemia-Lymphoma Virus 1 per il linfoma a cellule T dell’adulto e il batterio Clamydia Trachomatis per i linfomi che interessano la congiuntiva.

Diagnosi: la diagnosi di LNH viene effettuata mediante biopsia escissionale di un linfonodo con successivo esame istologico; l’adeguata esecuzione della biopsia e l’adeguata conservazione e lavorazione del preparato sono fondamentali per un’ accurata diagnosi. Le tecniche di agoaspirato linfonodale non assicurano assolutamente l’attendibilità della diagnosi. Secondo la classificazione della WHO del 2008 è possibile distinguere oltre 40 diversi tipi di linfoma, la cui esatta tipizzazione isto-patologica è fondamentale per il corretto inquadramento clinico e per impostare una terapia idonea. Sommariamente è possibile distinguere quattro gruppi di linfomi: 1) linfomi di derivazione dai precursori dei linfociti B; 2) linfomi di derivazione dai precursori dei linfociti T; 3) linfomi di derivazione dalle cellule B mature; 4) linfomi di derivazione dalle cellule T/NK mature.

Manifestazioni cliniche: il sintomo più comune dei LNH è il riscontro di una o più tumefazioni linfonodali. Nella maggior parte dei casi i LNH aggressivi sono caratterizzati da un esordio brusco caratterizzato da una rapida crescita delle tumefazioni linfonodali, dal coinvolgimento di diverse aree linfonodali e dalla frequente presenza di sintomi sistemici (febbre, spossatezza, perdita di peso non attribuibile a una dieta specifica, sudorazioni profuse prevalentemente notturne). Nel 30-40% dei casi la malattia può interessare inoltre sedi extra-nodali (di pertinenza non linfonodale) e virtualmente tutti gli organi possono essere coinvolti, compreso il sistema nervoso centrale (SNC). I LNH indolenti sono invece caratterizzati generalmente da un decorso clinico subdolo e sono generalmente asintomatici, presentandosi comunemente con singole o diffuse tumefazioni linfonodali, in assenza di sintomi di rilievo associati. Inoltre in tutti i pazienti può essere presente un deficit dell’immunità cellulo-mediata che può interessare sia i linfociti B che i linfociti T e che espone i pazienti ad un elevato rischio infettivo, soprattutto durante il trattamento. E’ necessario inoltre ricordare che in alcuni casi i LNH possono localizzarsi in sedi extra-nodali in assenza di interessamento linfonodale (es. linfomi primitivi del SNC, linfomi primitivi del testicolo, linfomi primitivi ossei, linfomi gastrici ecc…).
Stadiazione: una volta effettuata la diagnosi, il paziente deve essere sottoposto a differenti esami clinico-strumentali al fine di stabilire lo stadio della malattia (cioè la sua estensione) e di individuare i fattori prognostici. Per tale motivo il paziente sarà sottoposto a:

Esami ematici completi, compresi indici di flogosi (VES, Proteina C reattiva, beta2-microglobulina, ferritina, funzionalità tiroidea);
Radiografia del torace standard in 2 proiezioni;
TC total body con mdc;
Tomografia ad emissione di positroni (PET);
Biopsia osteomidollare bilaterale (per escludere eventuale coinvolgimento del midollo osseo);
Rachicentesi diagnostica (solo nei linfomi aggressivi);
Visita ORL;
EGDS e colonscopia (solo nei casi di LNH extra-nodali).

Il più comune sistema di stadiazione attualmente in uso è quello di Ann-Arbor, che prevede 4 diversi stadi:
STADIO I interessamento di un solo linfonodo o di una sola stazione linfatica (uno o più linfonodi contigui);
STADIO II interessamento di due o più stazioni linfonodali sopra o sotto il diaframma;
STADIO III interessamento di stazioni linfonodali sopra e sotto il diaframma;
STADIO IV interessamento di strutture extralinfonodali con o senza coinvolgimento linfonodale.
Si distinguono poi in stadio A o B per l’assenza o la presenza di sintomi sistemici (febbre, dimagrimento e sudorazione). La lettera S viene usata per indicare il coinvolgimento splenico. Il termine Bulky viene usato per identificare una grossa massa tumorale (massa mediastinica il cui diametro è > di un terzo del diametro trasverso del torace calcolato all’altezza della quinta o sesta vertebra dorsale ad una radiografia del torace standard oppure massa linfonodale di dimensioni > 10 cm).
Fattori prognostici: i principali fattori prognostici sfavorevoli per i LNH sono l’età avanzata, il basso Performance Status (cioè condizioni cliniche scadute alla diagnosi), gli elevati livelli sierici di LDH, lo stadio avanzato (III-IV), la presenza di sedi extra-nodali, la presenza di un elevato numero di sedi linfonodali coinvolte e, in alcuni tipi di linfomi, l’elevato numero di globuli bianchi alla diagnosi. I diversi fattori prognostici vengono utilizzati per calcolare l’indice prognostico che varia a seconda del tipo di linfoma. Per i linfomi aggressivi viene utilizzato l’International Prognostic Index (IPI), per il linfomi follicolari il Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) e per i linfomi mantellari il Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI).

Terapia: il trattamento dei LNH è basato sulla chemioterapia, sulla radioterapia e sull’immunoterapia con anticorpi monoclonali. In considerazione della notevole eterogeneità clinico-patologica dei LNH di seguito descriveremo brevemente alcuni sottotipi con i relativi trattamenti specifici.

– Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) Rappresenta il più frequente linfoma diagnosticato nei paesi occidentali, costituendo circa il 35-40% di tutti i linfomi a cellule B; è un linfoma aggressivo che si presenta alla diagnosi con un interessamento linfonodale esteso, con sintomi sistemici e con frequente localizzazione in sede extra-nodale (40% dei casi). La sede extra-nodale più frequentemente coinvolta alla diagnosi è rappresentata dal sistema gastrointestinale, ma virtualmente tutti gli organi possono essere interessati, compreso il SNC. L’età mediana di insorgenza è intorno ai 65 anni. Esistono alcune varianti del DLBCL, con diverse caratteristiche cliniche e isto-patologiche; le principali sono: il DLBCL ricco in linfociti T, il linfoma primitivo del mediastino, il linfoma primitivo del SNC, il linfoma EBV correlato dell’anziano e il linfoma primitivo cutaneo. La terapia di prima linea del DLBCL è costituita da uno schema di chemio-immunoterapia chiamato R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prednisone). Il Rituximab è un anticorpo monoclonale che agisce contro una molecola di superficie espressa dalle cellule neoplastiche e dai linfociti B normali che si chiama CD20: il suo utilizzo, diffuso da circa 10 anni, ha permesso di ottenere un notevole miglioramento delle risposte cliniche e della sopravvivenza nei pazienti affetti da questa malattia. Terapia degli stadi precoci (I-II): 3-4 cicli di R-CHOP seguiti da radioterapia sulla regione linfonodale coinvolta “Involved Field RadioTherapy”) 35-40 Gy. Terapia degli stadi avanzati (III-IV): 6-8 cicli di R-CHOP seguiti da eventuale radioterapia in caso di presenza alla diagnosi di massa bulky. Nei casi con presentazione clinica particolarmente aggressiva o di coinvolgimento da parte della malattia di particolari sedi extra-nodali (es. palato, orbite, seni paranasali, midollo osseo, tessuti paravertebrali) è inoltre raccomandato effettuare nel corso del trattamento almeno 4 rachicentesi medicate (infusioni di chemioterapici direttamente nel liquido cefalo-rachidiano per mezzo della puntura lombare), al fine di prevenire una eventuale localizzazione meningea da parte del linfoma.
Globalmente, grazie a questa terapia, circa il 70-75% dei pazienti affetti da DBLCL ottiene una remissione completa al termine del trattamento e circa il 50-60% la guarigione da questa malattia; tali percentuali sono ovviamente variabili a seconda dell’estensione della malattia alla diagnosi e della presenza o meno di fattori prognostici sfavorevoli. Nei pazienti giovani che vanno incontro ad una ricaduta è possibile effettuare una chemio-immunoterapia di seconda linea (es. R-IEV, R-DHAP) con raccolta di cellule staminali ematopoietiche (CSE) e successivo trapianto autologo. Per i pazienti che presentano una ricaduta di malattia dopo trapianto autologo, il trapianto allogenico di CSE (da donatore familiare compatibile o da registro) può risultare una alternativa valida. Per i pazienti anziani in recidiva di malattia non è possibile prendere in considerazione alcun approccio trapiantologico ma è possibile effettuare una polichemioterapia di seconda linea.
– Linfoma follicolare (LF) Rappresenta circa 1/3 di tutti i linfomi a cellule B e circa il 20-25% di tutti i linfomi di nuova diagnosi nei paesi occidentali. E’ un linfoma tipicamente indolente, con un’età mediana di insorgenza intorno ai 70 anni e con un tipico andamento cronico-recidivante e minori possibilità di definitiva eradicazione della malattia anche se la mediana di sopravvivenza dalla diagnosi può superare i 10 anni dalla diagnosi.
Il LF presenta delle caratteristiche istologiche peculiari, per il basso indice proliferativo e per la tendenza a sovvertire la normale architettura del linfonodo formando dei tipici follicoli caratterizzati dalla proliferazione di cellule neoplastiche chiamate centrociti e centroblasti: in base alla modalità di crescita e alle caratteristiche morfologiche delle cellule neoplastiche questi linfomi si dividono in 3 gradi, che riflettono una maggiore o minore aggressività della neoplasia. Da un di vista patogenetico le cellule del LF sono caratterizzate da una tipica anomalia cromosomica, la traslocazione tra il cromosoma 14 e il cromosoma 18, che porta ad un incremento dell’espressione del gene bcl-2 (un gene che controlla la proliferazione cellulare) e che risulta abnormemente espresso nell’85% dei casi di LF.
Da un punto di vista clinico il LF ha un esordio tipicamente subdolo, asintomatico, presentandosi come una singola o una multipla tumefazione linfonodale in assenza di altri sintomi di rilievo. Proprio a causa di questa caratteristica è frequentemente diagnosticato tardivamente in stadio avanzato spesso con coinvolgimento del midollo osseo. Le localizzazioni extra-linfonodali (eccetto il midollo osseo) non sono frequenti. In alcuni casi (20%) il LF può evolvere in una forma di linfoma maggiormente aggressivo (DLBCL).
La terapia del LF viene effettuata solo in presenza di “malattia sintomatica”, ovvero solo nel caso in cui la malattia determini dei sintomi o nel caso in cui siano presenti alcune specifiche caratteristiche clinico-laboratoristiche (es. localizzazioni extra-linfonodali, masse bulky, sintomi sistemici, compressione di organi da parte della massa neoplastica, aumentati livelli di LDH, versamenti neoplastici, coinvolgimento della milza e VES > 20). Se alla diagnosi non sono presenti queste caratteristiche, la migliore strategia è quella nota con il nome di “watchful waiting” cioè una stretta osservazione al fine di scegliere il momento più adatto per iniziare un trattamento. E’ noto infatti che iniziare un trattamento di un LF senza che siano presenti i criteri per farlo non determina alcun giovamento in termini di controllo della malattia e di sopravvivenza globale.
Terapia degli stadi precoci in assenza di fattori prognostici sfavorevoli (I-II): la radioterapia sulla regione linfonodale coinvolta (“Involved Field RadioTherapy”) 30-36 Gy è sufficiente come terapia di prima linea in questi pazienti.
Terapia degli stadi precoci in presenza di fattori prognostici sfavorevoli (I-II): in questo caso, la terapia è costituita da 3 cicli di R-CHOP seguiti da radioterapia sulla regione linfonodale coinvolta (“Involved Field RadioTherapy”) 30-36 Gy.
Terapia degli stadi avanzati (III-IV): sono necessari 6-8 cicli di R-CHOP seguiti da eventuale radioterapia in caso di presenza alla diagnosi di massa bulky. In alternativa si può utilizzare l’associazione Fludarabina, Ciclofosfamide Rituximab (FCR) per 6 cicli associati eventualmente alla radioterapia. Non è raccomandata la profilassi delle localizzazioni del SNC.
Nei pazienti giovani che vanno incontro ad una ricaduta è possibile effettuare una chemio-immunoterapia di seconda linea (es. R-IEV, R-DHAP) con raccolta di CSE e successivo trapianto autologo. Il trapianto allogenico di CSE (da donatore familiare compatibile o da registro) è l’unico trattamento potenzialmente eradicante, ma va riservato a casi selezionati in quanto gravato da una elevata mortalità legata alla procedura. Per i pazienti anziani in recidiva di malattia non è possibile prendere in considerazione alcun approccio trapiantologico ma è possibile effettuare una polichemioterapia di seconda linea, con possibilità ulteriore di controllo della malattia.
E’ necessario inoltre ricordare che molti studi dei gruppi cooperativi internazionali hanno permesso di dimostrare l’efficacia dell’utilizzo della terapia di mantenimento con Rituximab (ogni 2 mesi) al termine del trattamento, al fine di prolungare il tempo libero da malattia. Ciò, sia dopo R-CHOP che dopo FCR.
Un cenno infine sulla possibilità attuale di monitorare la malattia minima residua mediante la ricerca su sangue midollare della proteina bcl-2 con tecniche di biologia molecolare: molti studi hanno infatti mostrato che la negatività del bcl-2 su sangue midollare è un fattore predittivo di migliore andamento clinico nei paziento con LF.
– Linfoma mantellare (MCL “Mantle Cell Lymphoma”) Rappresenta il 7-8% di tutti i linfomi, ha una mediana di insorgenza intorno ai 50 anni e viene attualmente classificato tra i linfomi aggressivi. Alla diagnosi si presenta tipicamente con localizzazioni linfonodali estese, frequente coinvolgimento del midollo osseo con eventuale leucemizzazione periferica e localizzazioni extra-linfonodali, tipicamente cutanee e gastrointestinali. Le cellule del MCL sono caratterizzate dalla peculiare presenza della traslocazione tra il cromosoma 11 e il cromosoma 14 che determina l’incremento dell’espressione di una proteina regolatoria del ciclo cellulare nota come Ciclina D1. Anche in questo caso è possibile monitorare la presenza di questa proteina nel sangue midollare mediante tecniche di biologia molecolare: pazienti in remissione completa molecolare (cioè pazienti che hanno ottenuto oltre alla risposta clinica anche la completa negativizzazione dell’espressione di questa proteina a livello midollare dopo il trattamento) hanno un andamento clinico nettamente migliore.
E’ ormai noto che il trattamento convenzionale con R-CHOP espone i pazienti ad una inevitabile ricaduta e ad una ridotta sopravvivenza mediana; per tale motivo molti gruppi internazionali hanno messo a punto schemi di trattamento che mirano ad intensificare la terapia del MCL al fine di ottenere una minore percentuale di ricadute.
Attualmente non esiste un trattamento standard. Nei pazienti giovani gli schemi più frequentemente utilizzati sono: 1) 6 cicli di R-CHOP seguiti da raccolta di CSE e successivo trapianto autologo; 2) 3 cicli di R-CHOP alternati a 3 cicli di R-DHAP (Rituximab, Desametasone, Cisplatino, Citarabina ad alte dosi) seguiti da raccolta CSE e successivo trapianto autologo; 3) 6 cicli di R-HyperCVAD (Rituximab, Ciclofosfamide, Vincristina, Desametazone, Doxorubicina, alte dosi di Methotrexate e Citarabina) seguiti da raccolta di CSE e successivo trapianto autologo.
Nei pazienti che presentano una recidiva di malattia dopo trapianto autologo è possibile prendere in considerazione alcuni nuovi farmaci (es. Bendamustina, Lenalidomide) e, in alcuni casi selezionati, il trapianto allogenico di CSE (da donatore familiare o da registro).
Nei pazienti anziani il trattamento standard è invece costituito da 6 cicli di R-CHOP seguiti da eventuale radioterapia “Involveld Field” sulla massa bulky.
– Linfomi a cellule T (LNH-T) Sono un gruppo di linfomi rari ed eterogenei che originano dai precursori dei linfociti T, dai linfociti T maturi e dalle cellule natural-killer (NK). La frequenza di tali linfomi varia in base alla localizzazione geografica e all’origine etnica. Nei paesi occidentali, rimangono per lo più malattie rare, costituendo nel loro insieme non più del 10-15% di tutti i linfomi, con una prognosi grave. La classificazione WHO 2008 ha identificato un elevato numero di istotipi differenti, che presentano caratteristiche cliniche e patologiche diverse tra di loro. Sebbene non esista attualmente un trattamento standard di prima linea, la chemioterapia più utilizzata è quella secondo lo schema CHOP; la maggior parte dei gruppi internazionali utilizza una strategia di intensificazione di trattamento in prima linea basato sull’utilizzo di alte dosi di Citarabina, seguite dalla raccolta delle CSE con successivo trapianto autologo.
Nuovi farmaci proposti per il trattamento dei linfomi a cellule T sono: la gemcitabina, un analogo nucleotidico, usata da sola o in combinazione con altri farmaci; un’immunotossina diretta contro il recettore dell’interleukina 2 (Denileukin); gli anticorpi monoclonali anti CD52 (Alentuzumab) e anti CD25. In fase di studio è inoltre il Dasatinib, che sembrerebbe avere un ruolo nel bloccare l’espressione del T-Cell Receptor (TCR).

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Il linfoma di Hodgkin (LH) è una neoplasia del sistema emo-linfopoietico che si caratterizza per la presenza di un incremento dimensionale dei linfonodi, determinato dalla proliferazione di cellule neoplastiche chiamate cellule di Reed-Sternberg e cellule di Hodgkin, nel contesto di un infiltrato di cellule linfoidi di natura reattiva (neutrofili, eosinofili, monociti e macrofagi).
Epidemiologia: il LH ha una tipica distribuzione per età, con una maggiore incidenza nei soggetti di età intorno ai 30 anni e nei soggetti con età maggiore di 70 anni.
Eziopatogenesi: ad oggi non è stata ancora individuata una causa certa, ma diversi sono i fattori predisponenti conosciuti: il virus di Epstein-Barr (alcune proteine del virus, come EBNA-1 e LMP1 sono presenti nel 40% dei pazienti con LH), il virus della sindrome da immunodeficienza acquisita (HIV) e l’esposizione ad alcune sostanze tossiche (es. radiazioni, benzene). Sembrano giocare un ruolo anche i fattori genetici, sebbene non ci siano dati conclusivi in merito.
Diagnosi: la diagnosi di LH viene effettuata mediante biopsia escissionale di un linfonodo con successivo esame istologico; l’esecuzione della biopsia e la conservazione e la lavorazione del preparato devono essere adeguate perché fondamentali per un’ accurata diagnosi. Le tecniche di agoaspirato linfonodale non assicurano assolutamente l’attendibilità della diagnosi. Secondo la classificazione della World Health Organization (WHO) del 2008, è possibile distinguere 2 differenti forme di LH, che differiscono sostanzialmente per caratteristiche istologiche ed in parte cliniche: il LH classico e il LH a predominanza linfocitaria nodulare. Il LH classico è a sua volta distinto in 4 entità istopatologiche (varietà sclerosi nodulare, cellularità mista, deplezione linfocitaria e ricca in linfociti) che si caratterizzano tutte per l’espressione degli antigeni CD15 e CD30. Il LH a predominanza linfocitaria nodulare, invece, si caratterizza per l’espressione di alcuni antigeni non espressi nella forma classica (come l’antigene CD20) e per un andamento clinico generalmente più favorevole.
Manifestazioni cliniche: il sintomo più comune del LH è il riscontro di una o più tumefazioni linfonodali generalmente non associate a sintomi di rilievo. E’ possibile tuttavia che già all’esordio della malattia compaiano sintomi sistemici come prurito diffuso, spossatezza, perdita di peso non attribuibile a dieta specifica, sudorazioni profuse prevalentemente notturne e febbre intermittente. Le stazioni linfonodali più comunemente coinvolte alla diagnosi, sono quelle laterocervicali (ai lati del collo), sovraclaveari (sopra la clavicola) e mediastiniche (nello spazio toracico dietro lo sterno). Dalla localizzazione iniziale, la malattia tende a diffondersi in senso assiale, interessando per contiguità le strutture vicine. La diffusione extra-linfatica avviene per estensione diretta della massa linfonodale o per disseminazione attraverso il sangue. Se la localizzazione è profonda vi possono essere i sintomi di una compromissione di organo dovuti o direttamente all’infiltrazione da parte della malattia o indirettamente per fenomeni di compressione. Le localizzazioni extra-nodali (in sedi differenti dai linfonodi) poco frequenti all’esordio, possono manifestarsi più spesso in fase avanzata con interessamento dello scheletro, del polmone, del fegato e di altri organi. Inoltre in tutti i pazienti può essere presente un deficit dell’immunità cellulo-mediata con una riduzione dei linfociti T helper, che espone i pazienti a possibili infezioni.
Stadiazione: una volta effettuata la diagnosi, il paziente deve essere sottoposto a differenti esami clinico-strumentali al fine di stabilire lo stadio della malattia (cioè la sua estensione) e di individuare i fattori prognostici. Per tale motivo il paziente sarà sottoposto a:

Esami ematici completi, compresi indici di flogosi (VES, Proteina C reattiva, beta2-microglobulina, ferritina, funzionalità tiroidea);
Radiografia del torace standard in 2 proiezioni;
TC total body con mdc;
Tomografia ad emissione di positroni (PET);
Biopsia osteomidollare (per escludere eventuale coinvolgimento del midollo osseo).

Il più comune sistema di stadiazione attualmente in uso è quello di Ann-Arbor, che prevede 4 diversi stadi:
STADIO I interessamento di un solo linfonodo o di una sola stazione linfatica (uno o più linfonodi contigui);
STADIO II interessamento di due o più stazioni linfonodali sopra o sotto il diaframma;
STADIO III interessamento di stazioni linfonodali sopra e sotto il diaframma;
STADIO IV interessamento di strutture extralinfonodali con o senza coinvolgimento linfonodale.
Si distinguono poi in stadio A o B per l’assenza o la presenza di sintomi sistemici (febbre, dimagrimento, sudorazione). La lettera S viene usata per indicare il coinvolgimento splenico. Il termine Bulky viene usato per identificare una grossa massa tumorale (massa mediastinica il cui diametro è > di un terzo del diametro trasverso del torace calcolato all’altezza della quinta o sesta vertebra dorsale in una radiografia standard del torace, oppure massa linfonodale di dimensioni > 10 cm).
Fattori prognostici: i principali fattori prognostici sfavorevoli del LH sono età > 45 anni, VES > 50 mm/h alla diagnosi, presenza di sintomi B, leucocitosi alla diagnosi (globuli bianchi > 15.000/mmc), linfopenia alla diagnosi (linfociti < 1.000/mmc), albumina < 4 gr/dl, sesso maschile, malattia bulky, coinvolgimento di più di 4 regioni linfonodali e coinvolgimento di sedi extra-nodali alla diagnosi.
Terapia: il trattamento del LH è basato essenzialmente sulla chemioterapia e sulla radioterapia. L’utilizzo di schemi di polichemioterapia ha consentito di ottenere negli ultimi 30-40 anni un notevole miglioramento della prognosi di questa malattia, considerata inevitabilmente fatale nel secolo scorso. L’intensità del trattamento è ovviamente modulato sulla base dello stadio in cui la malattia si presenta e delle condizioni cliniche del paziente. I trattamenti chemioterapici cui i pazienti affetti da LH vengono sottoposti sono potenzialmente tossici sul sistema riproduttivo (sebbene le percentuali di sterilità riportate dopo trattamento convenzionale siano < 5%). Nei giovani pazienti è pertanto consigliato, prima di essere sottoposti al trattamento, effettuare la criopreservazione del liquido seminale; le giovani pazienti saranno invece sottoposte ad interruzione farmacologica del ciclo mestruale al fine di preservare il più possibile la funzionalità ovarica e ridurre moltissimo il rischio di danni permanenti al sistema riproduttivo. Stadi precoci favorevoli (IA e IIA) Il trattamento standard attuale è costituito da 2-3 cicli di polichemioterapia con schema ABVD (Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina) seguiti da radioterapia sulla regione linfonodale coinvolta “Involved Field RadioTherapy”) 20-30 Gy. Stadi precoci sfavorevoli senza grosse masse neoplastiche (=non bulky) (IIB) Il trattamento standard attuale è costituito da 4 cicli di polichemioterapia con schema ABVD seguiti da radioterapia sulla regione linfonodale coinvolta “Involved Field RadioTherapy”) 30 Gy. Stadi precoci con malattia bulky (=con grosse masse neoplastiche alla diagnosi) Il trattamento standard attuale è costituito da 4-6 cicli di polichemioterapia con schema ABVD seguiti da radioterapia sulla regione linfonodale coinvolta “Involved Field RadioTherapy”) 30-36 Gy. Stadi avanzati (III e IV A e B) Il trattamento standard attuale è costituito da 6-8 cicli di polichemioterapia con schema ABVD, sebbene altri schemi polichemioterapici possano essere utilizzati. Una valida alternativa al trattamento standard, particolarmente nei pazienti con fattori prognostici sfavorevoli, è lo schema BEACOPP (Bleomicina, Etoposide, Adriamicina, Ciclofosfamide, Vincristina, Procarbazina, Prednisone), la cui maggiore efficacia appare tuttavia gravata da maggiori effetti collaterali, soprattutto sterilità. Malattia resistente o recidivata Una certa percentuale di pazienti affetti da LH (circa il 30%) non ottiene una remissione completa dopo il trattamento standard di prima linea o va incontro ad una ricaduta di malattia a distanza di tempo dal termine del trattamento. Il trattamento standard di questi pazienti è basato su schemi di polichemioterapia di seconda linea (es. IEV, IGEV, ICE, DHAP) con raccolta di cellule staminali ematopoietiche e successivo trapianto autologo. Nei casi trattati in prima linea con l’ABVD, come seconda linea può essere utilizzato il BEACOPP. Per i pazienti che presentano una ricaduta di malattia dopo trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche, il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (da donatore familiare compatibile o da registro) può risultare una alternativa valida. Prognosi: attualmente il LH è una malattia curabile e guaribile in una buona percentuale di casi. Un trattamento effettuato in un centro specializzato può infatti permettere di ottenere globalmente una guarigione nel 70-80% dei pazienti giovani affetti da questa malattia. La prognosi è più grave nei pazienti con età > di 45 anni, in cui le percentuali di guarigione sono intorno al 50%.
Nuovi farmaci: sono molti i nuovi farmaci in fase di sperimentazione, di cui citiamo i più significativi.
Anti-CD30: La molecola di superficie CD30 può costituire un potenziale bersaglio di farmaci mirati. Nonostante gli scarsi risultati ottenuti con l’utilizzo dell’anticorpo monoclonale chimerico SGN-30, altri due anticorpi umanizzati contro il CD30 sono stati sviluppati: XmAb2513 e SGN-35. Di questi SGN-35 (Brentuximab Vetodin, anticorpo anti-CD30 coniugato con un inibitore della tubulina) ha mostrato risultati incoraggianti in tutti gli studi clinici fino ad ora effettuati tanto da ottenere negli USA l’approvazione dal parte della Food and Drug Administration (FDA) americana come terapia di salvataggio in pazienti ricaduti dopo autotrapianto o dopo almeno 2 linee di chemioterapia. In Italia il farmaco non è al momento ancora approvato ed è stato fino ad ora fornito solo ad uso compassionevole; si ritiene però che sarà al più presto disponibile.
Inibitori di mTOR L’inibitore di mTOR somministrato per via orale Everolimus ha mostrato una discreta attività in studi clinici di fase 1-2, pur presentando spiccata tossicità ematologica.
Inibitori delle Istone Deacetilasi Dagli studi clinici condotti fino ad ora sembra che questi farmaci (es. Panobinostat) siano in grado non tanto di ottenere remissioni malattia, quanto di mantenere stabilità della stessa, candidandosi come agenti potenziali nelle terapie di combinazione con la chemioterapia standard o nella terapia di mantenimento nei pazienti ad alto rischio di recidiva.
Immunomodulatori Sono almeno 3 gli studi clinici che hanno esplorato il ruolo della Lenalidomide nel trattamento dell’LH; da questi studi è emersa la capacità di questo farmaco, utilizzato in monoterapia in pazienti con LH recidivato/refrattario, di indurre una percentuale di risposte globali compresa tra il 14 e il 50%, tale da poter incoraggiare futuri studi di combinazione con la chemioterapia al fine di chiarirne il ruolo in questa patologia.
Anti-CD20 Il Rituximab è in grado di agire sulle cellule B che infiltrano lo stroma neoplastico e che sembrano avere un ruolo nel sostenere la sopravvivenza delle cellule neoplastiche del LH. L’aggiunta del Rituximab alla chemioterapia standard ha mostrato un miglioramento dell’andamento clinico se confrontato con i controlli storici. Per tale motivo sono in corso studi randomizzati che confrontano la chemioterapia standard con o senza aggiunta di Rituximab nei pazienti con LH all’esordio di malattia. Il Rituximab da solo viene utilizzato nelle forme a prevalenza linfocitaria nodulare.
Nuovi alchilanti La Bendamustina ha mostrato buona attività nel trattamento del LH (risposte globali intorno al 60%), nonostante una spiccata tossicità ematologica e una breve durata delle risposte. Nuovi studi sono necessari per chiarire il ruolo di questo farmaco.
Inibitori di NF-kB Nonostante i buoni risultati ottenuti in vitro, il Bortezomib ha mostrato una limitata attività nel trattamento del LH in recidiva.