Mieloma

Mieloma multiplo (MM)

Francesco Marchesi, Giuseppe Avvisati
Unità di Ematologia, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico (Roma)

Il Mieloma Multiplo (MM) è una neoplasia ematologica caratterizzata da una proliferazione clonale con conseguente accumulo nel midollo osseo emopoietico di cellule immunologicamente differenziate che si chiamano plasmacellule. Le plasmacellule, in condizioni fisiologiche, sono cellule molto importanti nell’ambito del sistema immunitario dell’organismo, per la loro capacità di produrre anticorpi e la loro percentuale nel midollo osseo emopoietico non supera il 2-5% delle cellule midollari. Come conseguenza della proliferazione e dell’accumulo di un clone di plasmacellule patologiche, si ha la produzione abnorme di immunoglobuline (anticorpi) o frazioni di immunoglobuline di tipo monoclonale, cioè tutte identiche perché derivanti da un unico clone di plasmacellule (componente monoclonale). L’accumulo di plasmacellule neoplastiche nel midollo osseo emopoietico e la presenza di elevati livelli di una proteina monoclonale a livello del sangue periferico e/o delle urine giustificano le manifestazione cliniche del MM.

Epidemiologia: il MM è una malattia dell’”anziano”, la cui frequenza aumenta con l’aumentare dell’età e la cui mediana di insorgenza è intorno ai 60 anni. Generalmente è più colpito il sesso maschile e come molte delle neoplasie ematologiche è considerato una malattia molto rara, costituisce la seconda neoplasia ematologica dopo il linfoma e interessa 4-5 persone su 100.000 abitanti all’anno. L’aumentata incidenza di questa malattia, osservata negli ultimi anni, è dovuta con tutta probabilità al costante incrementio della sopravvivenza media, sia nel sesso maschile che in quello femminile.

Eziopatogenesi: gli agenti eziologici del MM rimangono ad oggi per gran parte sconosciuti; è comunque possibile ricordare tra i fattori eziologici che possono concorrere alla patogenesi di questa malattia, le radiazione, il benzene e i pesticidi. Sono stati inoltre postulati come fattori eziologici predisponenti allo sviluppo del MM alcuni agenti microbiologici, in particolare il Virus dell’Herpes umano 8 (HHV-8), ma non ci sono in tal senso dati conclusivi. Negli ultimi anni, lo sviluppo di nuove tecniche di manipolazione in vitro delle plasmacellule neoplastiche, ha permesso anche di evidenziare la presenza di aberrazioni cromosomiche nel 40-50% dei pazienti con MM all’esordio della malattia, fornendo uno strumento utile nella stratificazione prognostica dei pazienti e verosimilmente la possibilità di migliorare la comprensione dei meccanismi fisiopatologioci che stanno alla base dello sviluppo di questa malattia.

Diagnosi e stadiazione: Una diagnosi di MM viene sospettata tutte le volte che è presente un picco monoclonale all’elettroforesi delle proteine sieriche. Tuttavia, non tutti i picchi monoclonali che vengono evidenziati a livello elettroforetico sono determinati dal MM; pertanto, per la diagnosi di certezza di MM sono necessari alcuni esami di laboratorio e strumentali che permettono la conferma diagnostica e la stadiazione della malattia. Questi esami sono:

Esame emocromocitometrico;
Esami della funzionalità epatica e renale, compresi indici di flogosi (VES, proteina C reattiva, beta2-microglobulina e ferritina), e gli elettroliti;
Elettroforesi siero-proteica, immunofissazione sierica e dosaggio delle immunoglobuline;
Proteinuria delle 24 ore, immunofissazione urinaria e dosaggio delle catene leggere urinarie;
Dosaggio delle Free Light Chains (FLC);
Aspirato midollare per esame citomorfologico e analisi citogenetica;
Biopsia osteomidollare (in alcuni casi);
Radiografia dello scheletro in toto;
Risonanza magnetica (RM) della colonna e di altri distretti corporei coinvolti dalla malattia.

Nonostante molti studi e alcuni centri enfatizzino il ruolo della PET nella diagnostica iniziale del MM, non esistono al momento dati conclusivi sull’utilità della PET e pertanto può essere attualmente considerata non indicata nell’inquadramento diagnostico iniziale di questa malattia. Inoltre, non è indicato l’uso della scintigrafia ossea.

CRITERI DIAGNOSTICI DI MM

CRITERI MAGGIORI

Presenza di un plasmocitoma alla biopsia di una lesione ossea o dei tessuti molli sospetta;
Quota di plasmacellule all’esame citomorfologico dell’aspirato midollare >30%;
Concentrazione di componente monoclonale sierica IgG > 3.5 gr/dl o IgA > 2 gr/dl oppure concentrazione urinaria della componente monoclonale > 1 gr/24 ore (proteinuria di Bence-Jones, BJ).

CRITERI MINORI

Quota di plasmacellule all’esame citomorfologico dell’aspirato midollare 10-30%;
Concentrazione di componente monoclonale sierica IgG < 3.5 gr/dl o IgA < 2 gr/dl oppure concentrazione urinaria della componente monoclonale < 1 gr/24 ore (proteinuria di Bence-Jones, BJ). Presenza di lesioni osteolitiche (almeno 1); Riduzione del valore delle immunoglobuline normali (IgG < 0.6 gr/l, IgA < 0.1 gr/l, IgM < 0.05 gr/l). Per la diagnosi di MM sono necessari 1 criterio maggiore + 1 minore, oppure 3 criteri minori di cui A e B. SISTEMI DI STADIZIONE I sistemi di stadiazione attualmente in uso per il MM sono 2: il sistema di stadiazione secondo Durie&Salmon e quello secondo ISS (International Staging System) Manifestazioni cliniche: le manifestazioni cliniche del MM sono legate principalmente all’espansione della massa tumorale costituita dalla plasmacellule a livello del midollo emopoietico e alla produzione di elevati livelli di immunoglobuline monoclonali (componente monoclonale) a livello sierico ed urinario. La manifestazioni cliniche legate all’espansione midollare della massa neoplastica sono secondarie alla soppressione della emopoiesi fisiologica con conseguente anemia, più raramente riduzione del valore dei globuli bianchi e delle piastrine. La presenza di lesioni litiche scheletriche è dovuta all’esaltata attività osteoclastica determinata dalla produzione da parte delle plasmacellule mielomatose di sostanza capaci di attivare gli osteoclasti; ciò comporta dolori ossei diffusi o localizzati e possibili fratture patologiche che, se avvengono a livello vertebrale, possono determinare delle sindromi neurologiche gravi dovute alla compressione del midollo spinale. In generale, la coesistenza di anemia e dolori ossei in un pazienti con età maggiore di 60 anni dovrebbe far sospettare la diagnosi di MM. Le diffuse lesioni osteolitiche determinate dalle sostanze prodotte dalle plasmacellule mielomatose si associano ad una diminuzione del tono calcico osseo con conseguenze osteoporosi diffusa ed eventuale incremento della concentrazione sierica di calcio (ipercalcemia). Questa condizione si manifesta con alterazioni della sensibilità e della contrattilità muscolare, nausea e vomito, spossatezza e con alterazioni dello stato di coscienza fino al coma. L’ipercalcemia neoplastica da MM viene considerata un’urgenza ematologica che può mettere a rischio la vita del paziente e necessita di trattamento immediato. Le manifestazioni cliniche legate alla quasi esclusiva produzione della componente monoclonale a livello sierico sono: la paralisi immunitaria, cioè la riduzione del valore delle immunoglobuline non compromesse che espone il paziente ad una maggior rischio di infezioni; inoltre, l’elevato livello di componente monoclonale può favorire l’insorgenza di una sindrome da iperviscosità e di neuropatia periferica. La sindrome da iperviscosità è legata all’incremento della concentrazione sierica di proteine patologiche e si può manifestare con disturbi coagulativi, visivi e neurologici. La presenza di componente monoclonale a livello urinario (proteinuria di BJ) può infine provocare delle alterazioni renali che giustificano la frequente presenza nel MM di insufficienza renale, che costituisce anche una delle principali cause di morte legate a questa malattia. Esistono alcune varianti del MM con quadri clinici caratteristici: MM micromolecolare: in questo caso le plasmacellule neoplastiche sono in grado di produrre solo una parte delle immunoglobuline (le catene leggere) che si ritrovano in elevate quantità nelle urine. Per tale motivo questa forma di MM è caratterizzata da una tipica ipogammaglobulinemia all’elettroforesi siero-proteica e la presenza di elevati di elevati livelli di proteinuria di BJ con elevata incidenza di insufficienza renale; Plasmocitoma solitario: caratterizzato dalla presenza di un'unica localizzazione a livello osseo o a livello extramidollare. Va sempre confermata l’unicità della lesione con un esame RM o PET/TC; MM non secernente: variante rara in cui le plasmacellule neoplastiche non producono immunoglobuline e non è pertanto presente alcuna componente monoclonale. Sono forme insidiose e scarsamente responsive ai trattamenti. L’imunoglobulina monoclonale è a volte presente all’interno del citoplasma delle plasmacellule e si evidenzia con tecniche di immunoistochimica; Leucemia plasmacellulare: caratterizzata dalla presenza di plasmacellule neoplastiche nel sangue venoso periferico in numero superiore a 2000/mmc. Può essere primitiva o secondaria alla progressione di un MM; MM IgD. Fattori prognostici: il MM è una malattia dall’andamento croncio-recidivante che non guarisce. Grazie all’introduzione dei nuovi farmaci, nei pazienti giovani si è assistito negli ultimi anni ad un progressivo allungamento della sopravvivenza mediana (che attualmente si attesta intorno ai 6-7 anni), mentre nei pazienti anziani la mediana di sopravvivenza non si è sostanzialmente modificata (attestandosi intorno ai 4 anni). Sono noti alcuni fattori clinico-biologici che sono in grado di predire un andamento clinico più sfavorevole e questi fattori sono: età avanzata, condizioni cliniche scadute alla diagnosi, elevati livelli di beta2-microglobulina sierica e bassi livelli di albumina, valori elevati di proteina C reattiva, valori elevati di LDH, presenza di insufficienza renale alla diagnosi, presenza di alcune specifiche aberrazioni cromosomiche (delezione del cromosoma 13 e del braccio corto del cromosoma 17, traslocazione tra il cromosoma 11 e il cromosoma 14, alterazione del gene p53). Terapia: il MM è una malattia che deve essere trattata solo se sintomatica. I pazienti con MM smouldering (mieloma non sintomatico) dovrebbero essere osservati con follow-up più o meno frequenti, ma non dovrebbe essere effettuato alcun trattamento se non in seguito alla comparsa di sintomi. Secondo le indicazioni della comunità scientifica internazionale, il MM deve essere trattato solo se è presente una delle seguenti alterazioni: Presenza di ipercalcemia [C]; Presenza di insufficienza renale [R]; Presenza di anemia [A]; Presenza di lesioni litiche [B]; che vengono identificate dall’acronimo CRAB. I pazienti affetti da MM possono essere divisi alla diagnosi in 2 gruppi: pazienti candidabili a chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (CSE) e pazienti non candidabili a trapianto autologo. Il limite anagrafico convenzionalmente stabilito è quello dei 65 anni; tuttavia, in alcuni casi, anche pazienti con età maggiore di 65 anni ma in buone condizioni cliniche possono beneficiare del trattamento con trapianto autologo. Pazienti giovani candidabili a terapia con alte dosi L’introduzione dei nuovi farmaci immunomodulatori e inibitori del proteasoma ha radicalmente modificato la terapia di prima liena del MM negli ultimi anni. Alla luce di tutti i risultati pubblicati, l’attuale standard di cura per la terapia di induzione pre-trapianto del paziente giovane con MM è la terapia a 3 farmaci VTD (Bortezomib, Talidomide e Desametazone) che ha soppiantato lo storico regime chemioterapico VAD (Vincristina, Adriamicina e Desametazone). Per i pazienti che hanno ottenuto una risposta alla terapia di induzione, viene effettuata una chemioterapia convenzionale con dosi intermedie o alte di Ciclofosfamide (associata al fattore di crescita granulocitario G-CSF) al fine di effettuare la mobilizzazione e la raccolta di cellule staminali ematopoietiche mediante la procedura di leucoaferesi. Una volta effettuata la leucoaferesi i pazienti vengono avviati a infusione di CSE dopo essere stai sottoposti a una chemioterapia di condizionamento mieloablativa basata sull’uso di Melfalan ad alte dosi (generalmente 200 mg/mq). I pazienti che non hanno raggiunto una risposta soddisfacente (almeno una Very Good Partial Response, VGPR) dopo il primo trapainto autologo di CSE, possono essere sottoposti ad un secondo autotrapianto che viene in genere effettuato a distanza di 3-4 mesi dal primo con la medesima chemioterapia di condizionamento. Al momento non ci son o dati conclusivi sull’utilità di una terapia di mantenimento basata sull’uso di Bortezomib o Talidomide da effettuare dopo il trapianto. Altri schemi utili da effettuare in prima linea di trattamento sono VD (Bortezomib e Desametazone) oppure TD (Talidomide e Desametazone). Tutti questi schemi si sono dimostrati più attivi rispetto alla chemioterapia convenzionale con VAD. Attualmente è possibile utilizzare un altro farmaco immunomodulatore, la Lenalidomide, che ha mostrato efficacia nella terapia dei pazienti recidivati dopo trapianto autologo. Il trapianto allogenico di CSE da donatore HLA-compatibile si è mostrato l’unico trattamento realmente eradicante per la cura di questa malattia. Tuttavia, poiché è gravato da una elevata mortalità legata alla procedura, appare attualmente indicato solo in una piccola percentuale di pazienti a prognosi particolarmente sfavorevole. Pazienti anziani o non candidabili a terapia con alte dosi Anche per ciò che concerne questa categoria di pazienti l’introduzione dei nuovi farmaci ha modificato l’approccio terapeutico a questa malattia, sebbene i risultati siano meno chiari rispetto ai pazienti giovani. Per molti anni la terapia standard nei pazienti anziani o non candidabili a terapia ad alte dosi di chemioterapia era basata sullo schema MP (Melfalan e Prednisone). Attualmente al classico MP si sono aggiunte come opzioni terapeutiche per la terapia di prima linea almeno altri 3 schemi: MPT (Melfalan, Talidomide e Prednisone), VMP (Bortezomib, Melfalan e Prednisone) e VMPT (Bortezomib, Melfalan, Talidomide e Prednisone). Molti studi sono attualmente in corso e molti sono stati effettuati fino ad ora sulle combinazioni di questi nuovi farmaci: se è ormai chiaro che gli schemi contenti i nuovi farmaci consentono di ottenere un maggiore controllo della malattia con una maggiore percentuale di risposte, meno chiari sono i dati relativi alla sopravvivenza globale, che, in alcuni casi, non risulta discostarsi in maniera significativa da quella che si ottiene usando il classico MP, anche perché molti dei pazienti trattati in prima linea con MP possono ricevere i nuovi farmaci al momento della recidiva. Anche nei pazienti anziani è possibile utilizzare, in caso di recidiva o di progressione, la Lenalidomide. Terapia di supporto: una parte integrante della terapia del MM è costituita dalla terapia di supporto, da cui dipende in parte la qualità di vita del paziente. Alcune terapia di supporto più frequentemente utilizzate nel MM sono: Terapia di idratazione e diuretica per l’insufficienza renale; Terapia di idratazione, steroidea e con bifosfonati per l’ipercalcemia; Terapia sintomatica del dolore osseo con la radioterapia; Terapia sintomatica dfell’anemia con i fattori di crescita eritrociatri; Terapia antidolorifica con FANS o oppiodi maggiori; Terapia delle lesioni ossei con bifosfonati (es. acido zoledronico). Nuove terapie: sono in fase di studio delle nuove molecole che potrebbero essere in grado in un immediato futuro di modificare ancora l’assetto terapeutico di questa malattia, già prepotentemente modificato negli ultimi 10 anni. Alcuni di questi farmaci sono: Inibitori delle istone deacetilasi (Vorinostat, Panibinoistat, Romidepsin); Inibitori del proteasoma (Carfilzomib ed altri); Immunomodulatori (Pomalidomide); Anticorpi monoclonali, inibitori di mTOR e inibitori della via di segnale Akt/PI3K.